Oxidativer Stress
 

      


Oxidativer Stress als wichtige Ursache für

Krankheiten,  Alterungs- und   Degenerationsprozesse


Empfehlung: Artikel von Dr. Ulrich Moser, publiziert in  Schw. Zeitschr. f.  Ernährungsmedizin 5/2010

Freie_Radikale_mehr_Schaden_als_Nutzen.pdf


These der Ozontherapie:

Bei gezielter, vorsichtiger Dosierung kann oxidativer Stress über die

Induktion von Schutzfaktoren das körpereigene antioxidative System anregen und stärken.

So hat man sich einen zentralen Wirkmechanismen der Ozontherapie vorzustellen.

Eine der Hauptursachen für oxidativen Stress stellen die  sog. „freie Radikale“ dar, welche als Nebenprodukte der Energieumsetzung und bei Entzündungsprozessen entstehen.


Näheres hierzu auf der nächsten Seite: Antioxidativer Schutz


Freien Radikalen

fehlt in ihrer chemischen Struktur ein Elektron.

Sie „berauben deshalb andere Moleküle um deren Elektronen“

wodurch diese bestohlenen Moleküle wiederum zu „Radikalen“ werden

um bei nächster Gelegenheit anderswo ein „fremdes“ Elektron zu entwenden.... !

 

So entstehen Kettenreaktionen, welche Moleküle und ganze Zellstrukturen (Membranen, Organellen) oder die Erbsubstanz (DNS) in Form und Funktionalität stark verändern können.

Nachfolgender Text sowie die Abbildungen stammen z.T. aus dem freien Internet-Lexikon www.wikipedia.de


Freie Radikale

Sauerstoff verbindet sich im Körper mit Wasserstoffatomen zu Wasser.

Dies geschieht, da jedes Atom möglichst die „Edelgaskonfiguration“ anstrebt.

Eine solche Konfiguration ist für Sauerstoff mit acht Elektronen und für Wasserstoff mit zwei Elektronen auf der äußeren Elektronenschale gegeben.

Da Sauerstoff selbst auf seiner äußeren Elektronenschale nur sechs Elektronen und Wasserstoff nur ein Elektron besitzen, gehen diese beiden Atome sehr leicht eine Verbindung miteinander ein:

Im so entstandenen Wassermolekül ist nun für alle drei Atome die Edelgaskonfiguration erreicht.


Dieser chemische "Verbrennungsvorgang" führt dem Körper Energie zu.

Trotz ausgiebiger Schutzmechanismen, z.B. in der Atmungskette, ist dieser Verbrennungsprozess teilweise fehlerhaft - nämlich dann, wenn sich nur ein Wasserstoffatom mit einem Sauerstoffatom verbindet.

Weil dieses Sauerstoffatom dann mit lediglich sieben Elektronen auf seiner äußeren Schale der Edelgaskonfiguration bereits nahe ist, strebt es als "freies Radikal" stark danach, sich mit dem nächstbesten Atom zu verbinden und ein weiteres Elektron in seine Schale zu übernehmen.


Freie Radikale werden schon seit Mitte des letzten Jahrhunderts als Schlüsselfaktoren des Alterungsprozesses angesehen, da sie den Körper einem "oxidativen Stress" aussetzen.

Unter den freien Radikalen werden als hauptverantwortliche Schädigungsmoleküle

das Superoxid-anion Radikal 

und das Hydroxidradikal 

angesehen.


Beide initiieren im Körper eine Kettenreaktion, in der sie sich das fehlende Elektron dadurch aneignen, dass sie benachbarte Moleküle wie Lipide, Proteine oder DNA chemisch verändern.


Lipidperoxidation

Unter Lipidperoxidation versteht man die oxidative Degradation von Lipiden. Bei diesem Prozess "stehlen" freie Radikale Elektronen von Lipiden in der Zellmembran und verursachen so eine Kettenreaktion, die zur Zellschädigung führt.

Meistens sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren betroffen, da sie zahlreiche Doppelbindungen beinhalten, zwischen denen sich besonders reaktive Methylengruppen befinden.

Wie bei jeder Reaktion, an der freie Radikale beteiligt sind, unterscheidet man drei Stufen:

Initiation, Propagation und Termination.


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Freie Radikale entstehen in den Mitochondrien, den "Kraftwerken" der Zelle,

wo in der Atmungskette ständig Nährstoffe mit Sauerstoff verbrannt werden.


Zwar verfügt der Körper über Mechanismen, um diese aggressiven Verbindungen abzufangen oder entstandene Schäden zu reparieren, aber mit der Zeit werden diese Abwehrkräfte schwächer bzw.  die Menge von Schadstellen als Altlasten nimmt zu. Mitochondrien sind schon deshalb so gefährdet, weil sie zwar über eigenes Erbgut, aber nicht über die dazugehörigen Reparatursysteme verfügen, weshalb sie im Laufe des Lebens kumulative Schädigungen erleiden.


Haben freie Radikale erst einmal die DNA verändert, steigen altersbedingte Krankheiten wie Diabetes, Krebs, Arthritis, Alzheimer und Herzkrankheiten. Zur Abwehr setzt der Körper Schutzenzyme (siehe unten) und Antioxidantien [Glutathion, Vitamin C (9, 10), Vitamin E und Beta-Carotin] ein, die den oxidativen Abbau verhindern. Diese Moleküle neutralisieren die freien Radikale durch Übertragung eines Elektrons, werden dabei aber unter Umständen selber zu Radikalen.


Biologische Alterungsprozesse

Radikale werden somit für das Altern verantwortlich gemacht. Gestützt wird diese "Radikal-Theorie" dadurch, dass langlebige Organismen einen deutlich niedrigeren Energieverbrauch haben als kurzlebige. Am interessantesten sind Vögel. Sie haben vierfach höhere Stoffwechselumsätze als Menschen d.h. sie verbrauchen mehr Energie bei wesentlich kürzerer Lebenserwartung. Meeresschildkröten, die wohl dank ihres geringen Stoffwechselpotentials hunderte von Jahren alt werden können, scheinen die Regel zu bestätigen. Mäuse und Kühe verbrennen während ihres Lebens nahezu gleichviel Energie. Die Maus wird damit allerdings drei Jahre, die Kuh immerhin 30 Jahre alt. Mit anderen Worten: beide Tiere verbrennen Sauerstoff auf völlig unterschiedlichem Niveau.

Im Kampf zwischen freien Radikalen und Antioxidantien können wir erhebliche Schäden erleiden. Am Anfang sind sie noch gering und überschaubar, und der Körper kann sie dauerhaft reparieren. Doch irgendwann kann er das Tempo nicht mehr mithalten. In den letzten Lebensjahren setzt dann ein Schneeballeffekt ein, eine regelrechten Flut von oxidativem Stress, in der sich die freie Radikale nahezu ungehindert ausbreiten. Schließlich kann die Reparaturtätigkeit dem nicht mehr standhalten. Dieser Schneeballeffekt bewirkt, dass Menschen in der Blüte ihrer Jahre häufig keine sichtbaren Anzeichen von Alterung zeigen.


Rolle bei der Entstehung von Erkrankungen

In jüngerer Zeit wird der Einfluss z.B. reaktiver Sauerstoffspezies (engl. ROS) auf die Entstehung von oxidativem Stress insbesondere im Hinblick auf neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Chorea Huntington untersucht. In diesem Zusammenhang weisen viele Studien vor allem bei der Parkinson'schen Erkrankung, die durch den Untergang dopaminerger nigrostriataler Neurone in den Basalganglien gekennzeichnet ist, auf ein Überhandnehmen freier Sauerstoffradikale unter Eisenbeteiligung und auf hierdurch generierten oxidativen Stress mit schädigender Umwandlung physiologischerweise in der Substantia Nigra vorkommender Eiweisse (z.B.Alpha-Synuklein) hin. Diskutiert wird ferner eine Genese oxidativen Stresses nach Bestrahlung oder auch durch Hypoxie bzw. Hyperoxie und die sich hieraus ergebende Begünstigung neurodegenerativer Erkrankungen. [1][2] Auch bestimmte Herz-Kreislauferkrankungen wie z.B. Arteriosklerose oder Koronare Herzkrankheit könnten durch oxidativen Stress mitbedingt sein, da die Oxidation des LDLs im Endothel als eine Vorstufe von Plaquebildung angesehen wird. Derzeit wird allgemein davon ausgegangen, dass krankheitsauslösende oder -begünstigende Faktoren für ein Überwiegen oxidativen Stress generierender Substanzen gegenüber Entgiftungsmechanismen (s.u.) verantwortlich zeichnen.


Antioxidantien

Glutathion (GSH) ist praktisch in allen Zellen vorhanden, oft in hohen Konzentrationen, und kann als eine Art Redoxpuffer angesehen werden. Die Substanz verhindert die Oxidation von Sulfhydrylgruppen in Proteinen und von Eisen (Fe-II) im Häm. Seine Redoxfunktion kann auch zur Entfernung toxischer Peroxide dienen, wie sie sich im Laufe des Wachstums und im Metabolismus unter aeroben Bedingungen bilden.

Andere Antioxidantien, die oben genannten Vitamine, werden seit Jahren in Apotheken, Drogeriemärkten und Reformhäusern als Anti-Alterungsmittel gehandelt. Allerdings ist ihr Einfluss auf Gesundheit und Lebenserwartung möglicherweise begrenzt, denn ihre optimale Dosierung ist umstritten und sie sind keinesfalls die einzigen körpereigenen Abwehrspieler. Wenn Antioxidantien ein Elektron an freie Radikale abgegeben haben, werden sie selbst zu solchen. Indes: Sie greifen nicht sehr aggressiv an, da sie sich leicht mit unkritischen Molekülen oder untereinander verbinden.

Bemerkenswert in diesem Zusammenhang ist die mögliche Doppelfunktion des Vitamins C. Gedacht zum Abfangen des Hydroxylradikals  gibt es weitere Reaktionswege , die erst zur Bildung freier Radikale führen:

•zusammen mit zweiwertigem Eisen wird aus Sauerstoff das Superoxidradikal-Anion (Dioxigenasereaktion )

•zusammen mit Wasserstoffperoxid wird die aus der Organischen Chemie bekannte "Fenton-Reaktion"  eingeleitet, während der eine Disproportionierung zum Hydroxylradikal  und dem Hydroxid-Anion eintritt. Wie im Reagenzglas kann das freie Radikal offenbar auch im Menschen zur Schädigung der Nukleinsäuren führen (Trends in Biochem. Sci. 24, 255-259, 1999). Wenn dies virale DNAs betrifft, ist dies sicherlich ein wünschenswerter Effekt (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7245-7349, 1990). Obgleich es bisher keine harten Daten zur Wirkung der Reaktion (8) im Menschen gibt, mag es angezeigt sein, die Rolle und Dosierung dieses Vitamins neu zu bewerten.


Schutzenzyme

Glutathion ist der Cofaktor der Glutathion-Peroxidase

2 GSH + R-O-OH —> GSSG + H2O + R-OH

Das Enzym ist schon deshalb bemerkenswert, weil es ein kovalent gebundenes Selenatom (Se) in Form des Selenocysteins (Sec) enthält. Selenoenzyme verdanken dieser sog. "21ten Aminosäure" ihre Aktivität.

Mit der Übertragung des Gens für Superoxid-Dismutase, dem Enzym, welches das gefährliche Superoxid-anion Radikal disproportioniert, hoffen einige Forscher, auch den Menschen zum Methusalem machen zu können. Katalase  schließlich entzieht dem Organismus Peroxide und damit die Grundlage einer Fenton Reaktion.

Wenn ein Ungleichgewicht zwischen dem Wasserstoffperoxid-bildenen Enzym Superoxid-Dismutase und dem Wasserstoffperoxid-abbauenden Enzymen Katalase bzw. Glutathionperoxidase besteht, d.h. die Wasserstoffperoxid-bildenen Reaktionen überwiegen, kann jedoch auch oxidativer Stress entstehen. Neuste Erkenntnisse ergaben, dass dieses Ungleichgewicht im antioxidativen Enzymsystem und resultierender oxidativer Stress bei der p53-vermittelten-Apoptose eine Rolle spielt.



Zusammenfassung: Stress-Respons/Antioxidantien

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Weblinks

  1. http://www.inform24.de/radikale.html


Es folgen hier weitere, recht anspruchsvolle Ausführungen zum Thema Oxidativer Stress:

The biological production of reactive oxygen species primarily superoxide anion (O2.-) and hydrogen peroxide (H2O2) is capable of damaging molecules of biochemical classes including nucleic acids and aminoacids.

Exposure of reactive oxygen to proteins produces denaturation, loss of function, cross-linking, aggregation and fragmentation of connective tissues as collagen (Chance et al., 1979). However, the most damaging effect is the induction of lipid peroxidation. The cell membrane which is composed of poly-unsaturated fatty acids is a primary target for reactive oxygen attack leading to cell membrane damage.

(Quelle: http://library.umac.mo/ebooks/b28050253.pdf; Lipid Peroxidation: Chemical Mechanism, Biological Implications and Analytical Determination by Marisa Repetto, Jimena Semprine and Alberto Boveris)


Oxidative stress is imposed on cells as a result of one of three factors:

  1. 1)an increase in oxidant generation,

  2. 2)a decrease in antioxidant protection, or

  3. 3)a failure to repair oxidative damage.

Cell damage is induced by reactive oxygen species. ROS are either free radicals, reactive anions containing oxygen atoms, or molecules containing oxygen atoms that can either produce free radicals or are chemically activated by them. Examples are hydroxyl radical, superoxide, hydrogen peroxide, and peroxynitrite.

The main source of ROS in vivo is aerobic respiration, although ROS are also produced by peroxisomal ß-oxidation of fatty acids, microsomal cytochrome P450 metabolism of xenobiotic compounds, stimulation of phagocytosis by pathogens or lipopolysaccharides, arginine metabolism, and tissue specific enzymes. Under normal conditions, ROS are cleared from the cell by the action of superoxide dismutase (SOD), catalase, or glutathione (GSH) peroxidase. The main damage to cells results from the ROS-induced alteration of macromolecules such as polyunsaturated fatty acids in membrane lipids, essential proteins, and DNA. Additionally, oxidative stress and ROS have been implicated in disease states, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, cancer, and aging.

References

Fiers, W., et al., More than one way to die: apoptosis, necrosis and reactive oxygen damage Oncogene., 18, 7719-7730 (1999).

Nicholls, D.G., and Budd, S.L., Mitochondria and neuronal survival. Physiol. Rev., 80, 315-360 (2000).

Hayes, J.D., et al., Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a co-ordinately regulated defense against oxidative stress. Free Radic. Res., 31, 273-300 (1999).


Radikale werden im Organismus durch das „endogene antioxidative Schutzsystem“ abgefangen und neutralisiert. Die Bedeutung der von aussen zugeführten Antioxidantien ist nicht abschliessend geklärt. Antioxidantien wie die Vitamine C und E können gemäss neueren Forschungen die positive Wirkung eines subtilen oxidativen Stresses aufheben. Die Verabreichung von Antioxidantien sollten deshalb unmittelbar vor der Applikation von Ozontherapie vermieden werden. Siehe hierzu folgenden Bericht (Link):

Training und Antioxidantien scheinen sich hinsichtlich positiver Wirkung bei diabetischer Stoffwecksellage aufzuheben.pdf

Eine gute Zusammenstellung zum Thema finden Sie auch bei Wikipedia:  ROS

Forscher gehen beispielsweise auch bei der Alzheimer Krankheit von dieser Ursache aus: Oxidative stress is extensive in Alzheimer disease  brain. Amyloid beta-peptide has been shown to induce oxidative stress and neurotoxicity in vitro and in vivo“. Brain Pathol. 2004 Oct;14(4):426-32

Amyloid beta-peptide(1-42) contributes to the oxidative stress and neurodegeneration found in Alzheimer disease brain.

Butterfield DA, Boyd-Kimball D.

Weitere Publikationen hierzu unter:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?itool=pubmed_Abstract&db=pubmed&cmd=Display&dopt=pubmed_pubmed&from_uid=15605990


Analysemethoden zur Quantifizierung von  Oxidativen Stress:

Oxidative Stress Assay Kits.htm


Organschäden bei Diabetes sind weitgehend eine Folge von Oxidativem Stress.   

Wichtig und hoch aktuell: „Dr. Brownlee has established that the four seemingly independent biochemical pathways found to contribute to hyperglycemia-induced damage in type 1 diabetes - polyol pathway activation, advanced glycation endproduct (AGE) formation, protein kinase C (PKC), and hexosamine pathway activation - all arise from a single hyperglycemia-induced process that is initiated by overproduction of toxic "free radicals" produced by the cells' mitochondria. He also has demonstrated that normalizing free-radical levels inhibits the pathways through which cell damage occurs.

Siehe: www.eurekalert.org/pub_releases/2008-05/aeco-dmb051908.php

Dr. Brownlee is one of the most respected and influential scientists in his field and is noted for his innovative approach to understanding the biochemical basis of diabetic complications. He is internationally recognized for his research including his discovery of a novel molecular pathway linking hyperglycemia to diabetic retinopathy, a complication of the disease.

His propensity for creative exploration has also led to other notable contributions to the field of knowledge in understanding type 1 diabetes and its complications. May 19, 2008 – (BRONX, NY) – Michael Brownlee, M.D., the Anita and Jack Saltz Professor of Diabetes Research at Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University, has been selected by the Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) to receive the prestigious David Rumbough Award for Scientific Excellence. The award recognizes researchers for their outstanding achievement and commitment to diabetes research.



Quellen

Journal of Neural Transmission Jellinger KA: "Recent developments in the pathology of Parkinson's disease": 2002; 62:347-76

Life Science Kienzl E et al: "Iron as catalyst for oxidative stress in the pathogenesis of Parkinson's disease?": 1999; 65 (18-19):1973-6.


siehe auch: Reactive Oxygen Species in  http://www.uniklinik-duesseldorf.de/img/ejbfile/ROS.pdf?id=48



Die diesbezüglichen Verhältnisse sind zweifellos sehr komplex und wohl keine der gegenwärtigen Kenntnisse und Theorien sind absolut gültig.

Auch die  „ROS“ haben ihre zwei Seiten und letztendlich dürfte es auf das ausgewogene Gleichgewicht von Oxitantien und Antioxidantien ankommen!

Hierzu ein Zitat aus:

DEMETRIUS: AGING IN MOUSE AND HUMAN SYSTEMS,    77 ANNALS NY  ACADEMY OF SCIENCES

„The difficulties raised by the notion that production rate of metabolic species is a determinant of aging becomes quite evident in the context of the free radical theory.

This theory postulates that the production rate of ROS is the prime determinant of the rate of aging.

However, ROS has two kinds of effects on metabolic activity.


- First, these small diffusible molecular species can interact with DNA and RNA to

impair (weaken or damage) function.

- Then these molecules are also known to act as second messengers in signal transduction.


Hence increased production may impair metabolism, thus leading to cell death, and concomitantly,

decreased production may compromise signal transduction and disrupt cell regulation.


These observations argue against the production rate of ROS as being the primary determinant of

longevity, and suggest that the ability to maintain ROS within certain range of

values may be more critical“.


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